根据2015年上海市恶性肿瘤流行特征分析¹， 上海恶性肿瘤死亡第一位为肺癌，其次为结直肠癌、胃癌、肝癌和胰腺癌，前10位恶性肿瘤占全部恶性肿瘤发病的78%。男性恶性肿瘤死亡第1位为肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌，前10位恶性肿瘤占全部男性恶性肿瘤发病的83%。女性恶性肿瘤死亡第1位也为肺癌，其次为结直肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌，前10位恶性肿瘤占全部女性恶性肿瘤死亡的77.32%（图1）。男性死亡率在各个年龄组均高于女性。

图1：2015年上海市前10位恶性肿瘤死亡率

肿瘤越早期发现，治愈率越高，所以将恶性肿瘤死亡率和发病率结合来看，计算出死亡/发病比（M/I），可以更好的揭示一种恶性肿瘤早期发现治愈的比例。当然，肿瘤本身的恶性程度，根治手术的难易，也决定了M/I的高低。

上海恶性肿瘤按死亡/发病比（M/I）计算从高到低排列，结果如图2所示。不难看出M/I在30%以下的是早期发现和治愈率高，恶性程度较低的肿瘤。男性M/I较低的肿瘤分别是：甲状腺癌（5%）、肾癌（15%）、前列腺癌（30%）。女性M/I较低的肿瘤分别是：甲状腺癌（2%）、宫颈癌（11%）、乳腺癌（18%）。反之，M/I在70%以上的，为早期发现少，治愈率低且恶性程度高的肿瘤分别是胰腺癌（82-91%）、肝癌（81-89%）、食管癌（男:89%）、胆囊癌（女:79%)。

图2：上海市恶性肿瘤死亡/发病比

M/I表现最为奇怪的是肺癌，在男性和女性间差异非常大，男性肺癌M/I高达71%，而女性仅为36%。为什么，肺癌在女性能做到早发现早治疗，在男性却不能呢？进一步数据显示，男性肺癌M/I由2002年的0.86 下降至2015年0.76，女性则由0.84下降至0.48。组织病理学分析显示，2002-2015年间男性和女性鳞癌比例下降，腺癌比例持续上升，尤其是女性更为明显。从肺癌发病原因和病理类型我们知道，男性肺癌发病率高于女性主要与男性吸烟、烟草暴露比例更高相关，吸烟容易导致的是中央型肺鳞癌，而女性非吸烟人群主要受环境污染，厨房油烟等因素影响更易患周边型腺癌。近年来，上海多个社区大力推广以低剂量螺旋CT（LDCT）为主的肺癌筛查，大幅提高了I期肺癌的发现比例，但主要以周边型腺癌为主。

LDCT影像学诊断对中央型肺癌容易漏诊，因为肺的中央有遮挡，而且在中央大气道肿瘤容易贴壁生长，影像看不清。2021年新版《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南》²再次指出“影像学很难回答如何对长期大量吸烟、易患中央型鳞癌的高危人群进行筛查等问题 ，特别是对于影像学阴性但反复血痰的患者。”

“痰、血痰“---上帝关上一扇门，也会为你开启一扇窗。肺鳞癌因为长在中央，早期就容易刺激产生咳嗽、咳痰！长期吸烟的人，对于痰多、咳嗽应该是感受深切吧！

早期的中央型肺癌和晚期的周边型肺癌，大概1/3的肺癌都会表现出咳痰、咳血痰。痰作为肺部疾病特异性的样本，取样方便，为什么一直没强调通过痰液来筛查肺癌呢？答案是之前没有好的痰液检查方法，如果仅靠病理医生在痰涂片下肉眼寻找癌细胞，诊断灵敏度太低，大概仅为5-20%。

医学技术的发展日新月异，我们对疾病的探索与挑战永不停息。在2019年新版《肺癌筛查与管理中国专家共识》³首次提出“痰液细胞学检查是一种特异性很高而敏感性较弱的手段，使用分子生物标记物可增强肺癌检测的敏感性。“目前，国际国内应用比较成熟的肺癌分子诊断技术是肺癌甲基化检测，应用于临床与细胞形态学诊断相结合，可以显著提高肺癌诊断的灵敏度。在肺癌发生早期，癌细胞中的肿瘤相关抑癌基因就被甲基（-CH3）修饰而失活，失去抑制癌症的作用导致癌症的发生。目前中国药监局已经批准上市的肺癌甲基化检测项目就是检查抑癌基因SHOX2和RASSF1A是否发生了高甲基（-CH3）修饰，从而对肺癌，尤其是早期肺癌进行辅助诊断，作为病理形态学的补充和延伸^4-7。甲基化检测可应用的肺癌诊断性样本包括痰液、肺泡灌洗液、胸水、活检组织样本等。痰液取样方便，加上高灵敏的分子诊断技术有利于将肺癌筛查向居家便捷化推广和发展。

LDCT对中央型肺鳞癌的漏诊是不容忽视的，肺癌高危人群筛查，每年一次 LDCT 筛查的同时，需要高度重视，如果你长期吸烟出现咳嗽、咳痰、咳出血痰，无论你LDCT筛查是否异常，一定要进行痰液细胞学和甲基化检查！或者直接到医院接受气管镜筛查。

参考文献： 

1, 鲍萍萍等，2015年上海市恶性肿瘤流行特征分布，《中国癌症杂志》2019年第29卷第2期。

2，韩宝慧等，中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南 （2021版），中华医学杂志 2021 年6 月22 日第 101 卷第 23 期。

3，白春学等，肺癌筛查与管理中国专家共识，国际呼吸杂志 2019 年 11 月第 39 卷第 21 期

4，Chenzi Zhang，et.al.,DNA Methylation Analysis of the SHOX2 and RASSF1A Panel in Bronchoalveolar Lavage Fluid for Lung Cancer Diagnosis，Journal of Cancer 2017, Vol. 8，. doi: 10.7150/jca.21368

5, Minpu Ren, et.al.,《Methylation analysis of SHOX2 and RASSF1A in bronchoalveolar lavage fluid for early lung cancer diagnosis》，Annals of Diagnostic Pathology 27 (2017) 57–61

6, Juanhong Shi, et.al.,《Performance evaluation of SHOX2 and RASSF1A Methylation for the Aid in Diagnosis of Lung Cancer Based on the Analysis of FFPE Specimen》，Frontiers in Oncology，2020，doi：10.3389/fonc.2020.565780

7, Nanhong Li, et.al.,《Signaling pathways and clinical application of RASSF1A and SHOX2 in lung cancer》，Journal of Cancer Research and Clinical Oncology，2020, https://doi.org/10.1007/s00432-020-03188-9