日常生活中，当我们不慎受伤，创口开始渗血时，是否思考过这样一个问题：在我们精细而复杂的生理体系中，究竟是如何迅速而有效地控制出血的？实际上，凝血过程就像一条严密构筑的防线，时刻保护我们免受出血性风险的威胁。内源性凝血途径是凝血体系的重要组成部分，其机制如同一支训练有素的“卫士”队伍，凝血因子各司其职，维持血液在血管内的稳态流动，并在血管内皮受损时迅速集结，通过一系列反应确保出血得到有效控制。从检验医学的视角了解内源性凝血因子的作用机制，通过检验医学的手段剖析内源性凝血过程，不仅可以帮助我们识别潜在的凝血功能障碍，还为相关疾病的诊疗提供科学依据。

图1. 电镜下的凝血过程

凝血因子Ⅻ：启动内源性凝血的先锋

凝血因子Ⅻ，又被称为 Hageman 因子，它静静潜伏在血浆之中，看似平凡却肩负着启动内源性凝血过程的重任。正常状态下，凝血因子Ⅻ处于非活性状态。然而，一旦血管内皮受损，内皮下胶原纤维等带负电荷的物质暴露，凝血因子Ⅻ便犹如听到“集结号”一般被迅速激活，从无活性的酶原形式转变为具有活性的Ⅻa。这一激活过程并非孤立事件，而是如同推倒了多米诺骨牌的第一张：激活后的Ⅻa一方面开启了对凝血因子Ⅺ的激活程序，让凝血信号沿着既定路径向下传导；另一方面，它还能激活前激肽释放酶（PK），使之转化为激肽释放酶，而激肽释放酶又具备反馈激活凝血因子Ⅻ的独特能力，由此形成了一个正反馈调节环路，如同滚雪球一般，加速凝血因子的激活与后续凝血反应的推进[1]。

虽然凝血因子Ⅻ单独缺乏引发的临床症状相对少见，但研究其激活机制与活性变化，对于深入理解内源性凝血启动环节至关重要，也为一些不明原因的凝血功能障碍排查提供了线索。

凝血因子Ⅺ：凝血接力中的中坚力量

顺着凝血因子Ⅻ激活的路径，凝血因子Ⅺ接过“接力棒”，成为内源性凝血进程的关键一环。它在被凝血因子Ⅻa激活后，迅速进入“战斗状态”。在钙离子的协同参与下，凝血因子Ⅺa 精准地作用于凝血因子Ⅸ，催化其发生激活转变[2]。这一过程就像是复杂的化学反应链中的关键催化节点，凝血因子Ⅺa的存在确保了凝血因子Ⅸ能够按时且高效地被激活，为后续形成具有强大凝血催化活性的复合物奠定基础。

当人体出现凝血因子Ⅺ先天性缺乏，虽然其出血症状相较于血友病患者（凝血因子Ⅷ缺乏或Ⅸ缺乏）而言较轻，但在遭遇创伤、手术等情况时，仍会表现明显的出血倾向增加，伤口愈合延迟等问题。对检验医学而言，通过对凝血因子Ⅺ活性的精准测定，能够辅助诊断一些疑似内源性凝血异常的病例，为临床治疗决策提供有力的数据支持，例如判断是否需要在围手术期预防性补充凝血因子Ⅺ制剂，以降低出血风险。

图2. 内源性凝血过程示意图

凝血因子Ⅸ：凝血关键步骤的枢纽

凝血因子Ⅸ作为血浆凝血活酶的重要组成部分，在内源性凝血途径中占据核心地位，其最关键的使命是激活凝血因子Ⅹ。在凝血因子Ⅺa和钙离子的联合激活下，凝血因子Ⅸa被激活，迅速与凝血因子Ⅷa、血小板因子3（PF3）及钙离子协作，形成一个紧密而高效的酶复合物。这个复合物宛如一台精密的凝血“引擎”：凝血因子Ⅷa如同“导航仪”，精准引导凝血因子Ⅸa与底物凝血因子Ⅹ结合； PF3提供了一个磷脂表面“舞台”，让凝血因子在适宜的微环境中充分发挥催化活性；钙离子则作为“离子桥梁”，稳定整个复合物的结构，并促进化学反应的快速进行[3]。

在血友病B患者体内，由于遗传缺陷导致凝血因子Ⅸ缺乏或活性严重低下，使得这一关键的凝血激活步骤受阻。患者即便受到轻微的外力碰撞，也可能引发关节、肌肉等深部组织的严重出血，反复出血还可能导致关节畸形，严重影响生活质量[4]。当前对于凝血因子Ⅸ的检验不仅包括活性测定，还涵盖基因诊断。通过精准识别致病基因突变位点，这些检测为血友病B的精准诊断、遗传咨询以及基因治疗方案的制定提供了全方位的支持。

凝血因子Ⅷ：凝血协同作战的强力盟友

凝血因子Ⅷ，即广为人知的抗血友病球蛋白，在内源性凝血的“战役”中扮演着不可或缺的协同角色。它的激活方式多样，既可以被凝血酶激活，也能在其他凝血因子激活产物的刺激下被唤醒，进而转变为高活性的凝血因子Ⅷa。一旦激活，凝血因子Ⅷa便迅速与凝血因子Ⅸa、PF3及钙离子紧密结合，协同激活凝血因子Ⅹ。在这一过程中，凝血因子Ⅷa凭借其独特的分子结构，显著增强了凝血因子Ⅸa的催化效率，促进凝血反应的快速推进[5]。

血友病A是一种X染色体连锁隐性遗传病，患者体内编码凝血因子Ⅷ的基因发生突变，导致凝血因子Ⅷ的先天性缺乏或功能异常。这类患者自幼便饱受频繁出血之苦，轻微划伤或日常活动如行走、跳跃等都可能引发关节腔内大出血，导致关节肿胀和剧痛。如果长期得不到有效治疗，可能出现关节软骨破坏和肌肉萎缩等致残性病变[6]。凝血因子Ⅷ活性检测被视为血友病A诊断的 “金标准”。通过精确测量其活性，医生能够确诊并分型疾病，并依据检测结果精准指导治疗方案的制定，如确定凝血因子Ⅷ浓缩制剂的输注剂量与频次，以确保患者体内的凝血功能尽可能维持在正常水平，从而减少出血风险，提高生活质量。

检验医学助力内源性凝血疾病检测

上述四种内源性凝血因子并非孤立作战，而是通过层层激活和紧密结合，构建起一条环环相扣的凝血反应链。一旦某个凝血因子出现质或量的异常，整个内源性凝血途径便会陷入困境，导致出血风险急剧上升。

在检验医学领域，对于内源性凝血疾病的检测手段日益丰富。活化部分凝血活酶时间（APTT）被视为内源性凝血途径的“晴雨表”，APTT延长可能提示先天性缺乏（如血友病）、获得性抑制物干扰（如自身免疫性疾病）或因肝脏疾病、维生素K缺乏等导致的合成障碍；内源性凝血因子活性测定则如同“放大镜”，能够精确量化各类凝血因子的活性水平，通过其活性的变化情况进一步明确内源性凝血途径的问题所在[7]。此外，随着分子诊断技术的进步，遗传性凝血因子缺乏疾病的基因诊断逐渐普及，不仅明确致病基因类型，还为家族遗传咨询提供精准依据，提前预防疾病在下一代的发生。

图3. 当前常规开展的内源性凝血因子检测报告单示例

内源性凝血因子是人体凝血体系的基石，其研究不仅代表了科学的前沿，更是保障生命安全的重要一环。无论是出血性疾病还是血栓性疾病，及时的检测和精准的治疗都能显著改善患者的生活质量。随着检验医学的发展，先进的检测技术提高了对内源性凝血因子的分析准确性，为相关疾病的早期发现和个性化治疗提供了条件。未来检验医学的创新将进一步提升我们对凝血机制的理解，为健康提供更坚实的保障。

参考文献

[1] Heestermans M, Naudin C, Mailer RK, et al. Identification of the factor XII contact activation site enables sensitive coagulation diagnostics. Nat Commun. 2021,12(1):5596.

[2] Gailani D, Gruber A. Targeting factor XI and factor XIa to prevent thrombosis. Blood. 2024,143(15):1465-1475.

[3] Yin R, Liu C. Human coagulation factor IX: a systematic review of its characteristics. Blood Coagul Fibrinolysis. 2022,33(1):1-7.

[4] Sidonio RF Jr, Malec L. Hemophilia B (Factor IX Deficiency). Hematol Oncol Clin North Am. 2021,35(6):1143-1155.

[5] Samelson-Jones BJ, Doshi BS, George LA. Coagulation factor VIII: biological basis of emerging hemophilia A therapies. Blood. 2024,144(21):2185-2197.

[6] Malec L, Matino D. Targeting higher factor VIII levels for prophylaxis in haemophilia A: a narrative review. Haemophilia. 2023,29(6):1419-1429.、