孩子们一出生就要开始打各种疫苗，都知道打疫苗偶尔会有发烧、腹泻、过敏的不良反应，但是却有宝宝打疫苗“打”出了罕见病，这是怎么回事呢？？？

案例经过

小凡（化名），男，七月龄，3天前接种五联疫苗及肺炎十三价疫苗后，当晚即出现咳嗽、发热，体温最高38.5℃，于是2天前到当地社康中心检查，血常规提示PLT：87×10^9/L。这次来我院复查血常规，临床考虑“继发性血小板减少”。

实验室初次检查结果：

迈瑞BC5310血细胞分析仪血常规结果（图1）：白细胞不分类，血小板减低，仪器报“红细胞溶血抵抗”。

图1 BC5310血常规结果

从白细胞散点图和血小板直方图来看，可能存在红细胞溶血抵抗或血小板聚集或大/巨大血小板较多的情况。

于是将剩余标本拿到SYSMEX XN-L350血细胞分析仪上进行血常规加网织红细胞计数检测，检测结果（图2、图3）：图2中白细胞总数和分类未报告结果，仪器报白细胞散点图异常、血小板直方图异常，血小板结果为14×10^9/L。

图2 XN-L350血常规结果

图3 XN-L350散点图、直方图

观察图3中WDF通道散点图：发现左下影细胞区域有一群异常细胞散点沿着右上30度角向中性粒细胞区域延伸，PLT-I为14×10^9/L，PLT-O为52×10^9/L。

观察图3中RET通道散点图：存在较多大/巨大血小板，应该PLT-O更为准确，加做血小板手工计数，结果为：50×10^9/L，镜下多数为大/巨大血小板。

与小凡爸爸首次沟通：

咨询小凡病史，并询问家庭成员中有无血小板减少的情况，小凡爸爸回答这是小凡出生后第一次检测血常规，既往并没有出血表现，家人没有血小板减少的情况！

做到这一步，大部分检验工作人员都会发报告完事，但是笔者心总有不甘，觉得应该要为临床提供更多线索，因为小凡血小板低可能因素有：

1、急性上呼吸道感染引起血小板减低？

2、血小板减少性紫癜（ITP）？

3、急性白血病（AL）？

4、血小板进行性减低？但血常规散点图提示较多大/巨大血小板与之不吻合。

5、显性遗传性血小板减少症？但家庭成员无血小板减少的情况。

6、显性遗传性血小板减少症？小凡属于新生突变？

7、隐性遗传性血小板减低？比如巨大血小板性综合征（BSS）。

带着这么多疑问，决定加制血涂片镜检，看能否发现蛛丝马迹？

实验室血涂片形态结果：

镜下见血小板散在分布，无聚集，血小板数量减少，可见较多大/巨大血小板（图4），于是脑海中灵光闪现，难道是MYH9相关综合征？

“血小板减低，巨大血小板，粒细胞胞浆中异常包涵体”，MYH9相关综合征的三联征还差一个，立刻寻找！

果然，在中性粒细胞胞质内可见类Dohle样小体蓝色包涵体（图5）。继续镜检，嗜酸性粒细胞胞浆也有（图6）！MYH9相关综合征八九不离十了！

图4 镜检见较多大/巨大血小板

图5  中性粒细胞胞浆有包涵体

图6 嗜酸性粒细胞胞浆有包涵体

跟小凡爸爸再次沟通，询问家族史：

小凡爸爸终于承认自己血小板一直减低，小凡的奶奶血小板也是减低的，至于家族中其他人是否有这个情况，需回家查找家系信息...

基因检测来确诊：

为了验证我们推测的诊断结果，我们建议小凡家人完善基因检测，检测结果显示（图7）：小凡的MYH9基因存在杂合突变，变异来源于小凡爸爸。

图7 基因检测报告

至此，小凡血小板减低的神秘面纱终于被揭晓！

MYH9相关综合征简介

MYH9相关综合征(MYH9 Related Disorder)

MYH9相关综合征是指由编码非肌性肌球蛋白重链ⅡA(nonmuscle myosin heavy chain ⅡA，NMMHC-ⅡA)的MYH9基因突变引起的一种以巨大血小板、血小板减少和中性粒细胞内包涵体(MYH9三联征)为临床特征的常染色体显性遗传性疾病。发病率小于百万分之一，实属罕见病。

根据临床表型的不同分为6种类型：

①常染色体显性17型耳聋(MIM#603622)：表现为MYH9三联征和耳聋；

②巨大血小板伴随进行性感音神经性耳聋(MIM#600208)：以MYH9三联征和进行性感音神经性耳聋为主要特征；

③May-Hegglin异常(MHA; MIM#155100)：主要特征为MYH9三联征；

④Sebastian综合征(MIM#605249)：是MHA类型的一种变形，其中中性粒细胞内核蛋白体随机弥散排列，而MHA为平行排列；

⑤Fechtner综合征(MIM#153640)：除表现为MYH9三联征外，常伴有耳聋、肾炎及白内障；

⑥Epstein综合征(MIM#153650)：主要特征为巨大血小板减少症、无中性粒细胞内包涵体，常伴有耳聋及肾炎。

那好好的娃，为啥会得这病？

原来小凡的奶奶携带有MYH9致病基因，并将此致病基因遗传给小凡爸爸，小凡爸爸又将此致病基因遗传给了小凡（图8）。

图8 小凡家系图

MYH9基因位于染色体22q12.3-q13.2区，全长约106kb，包括40个外显子，编码相对分子质量约224000KD的非肌性肌球蛋白重链ⅡA（NMMHC-ⅡA），该蛋白是非肌细胞骨架的重要组成部分，在血小板、粒细胞、肾脏、耳蜗和晶状体等组织或细胞中表达，是血小板唯一的非肌肉肌球蛋白。该蛋白在细胞分裂、迁移及维持细胞形态中起到重要作用，对血小板的收缩和分泌功能尤其关键。

MYH9基因发生突变后：异常的NMMHC-ⅡA蛋白影响巨核细胞形成血小板前体，产生巨大血小板；异常NMMHC-ⅡA蛋白的累积导致中性粒细胞胞质中含有包涵体。既往研究显示,基因型与表型之间有一定的相关性，发生在MYH9基因头颈部的突变（第1～19外显子）临床表型较重；而发生在尾部的突变（第20～40外显子）临床表型较轻。同一密码子不同氨基酸的改变，对表型的影响也不同。

MYH9相关综合征有哪些临床表现？

MYH9基因突变导致患者出现不同程度的凝血障碍、贫血，甚至耳聋、肾炎和早期白内障，具有高度的异质性。

出血症状：主要包括容易擦伤、鼻衄和月经过多，只有在并发症导致血小板计数大大降低时（一般低于50×10^9/L）才会出现瘀点或瘀斑；对于妇女而言，月经过多易导致缺铁性贫血。

其他表现：MYH9异常患者易发神经性耳聋、早老性白内障和肾小球性肾炎，这些症状可能随时发生并进展，一旦出现听力损伤和检出蛋白尿，病情就会发生进展。因此患者需定期监测血常规、尿常规，幼儿需完善听力筛查和眼科检查。

得了MYH9相关综合征，该怎么治疗？

本病无有效的治疗方法，常规的治疗血小板减少疾病方法如糖皮质激素、免疫抑制剂、丙种球蛋白、脾切除治疗基本无效，因此以对症治疗为主，尽量避免不必要的干预治疗。

鉴别诊断

MYH9相关综合征因血小板数量减少，有时有一定程度的出血表现，在确诊之前易于其他疾病混淆，如ITP、AL、BSS、再生障碍性贫血等，应注意鉴别。

MYH9相关综合征的实验室检查

1、电阻抗法检测血小板易受众多因素影响，当仪器提示“血小板减少、血小板直方图异常”时，要使用光学法、荧光法或血小板手工计数法等方法进行复查，同时需注意有无大/巨大血小板以及其比例。尤其当网织血小板（仪器提示大血小板比例的指标）比例增高大于40%时，除详细询问家族史，应推片采用瑞氏-吉姆萨染色观察中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞胞浆中是否存在类Dohle样小体蓝色包涵体。

2、可通过免疫荧光染色判断中性粒细胞是否存在包涵体。

3、如果存在明显的“三联征”则高度怀疑MYH9 基因相关的血小板减少疾病，行基因检测可明确诊断。

心得体会

1、关注仪器报警信息：全自动血液分析仪虽然自动化程度高，能获得良好的检验结果，但无法对异常形态进行有效识别，在遇到异常标本时，仪器散点图直方图会有异常，同时也会给出提示信息，我们应重视这些报警信息，从中抽丝剥茧，顺藤摸瓜，因为它对我们临床诊疗，尤其是血液系统疾病的鉴别诊断、治疗及血管疾病早期病变有重要价值。

2、重视血涂片镜检：必要时应积极做血涂片，镜检血细胞形态来进行下一步分析，减低漏诊和误诊发生的风险。

3、时刻为临床为患者着想：检验科作为临床医生的“眼睛”，对于异常结果不能睁只眼闭只眼，应该睁大眼睛去寻找准确的有价值的信息，为临床为病人更好的服务。

4、多了解患者病史：MYH9相关综合征常被误诊为ITP，所以遇到不明原因血小板偏低的患者，排除其他因素后，应着重关注其家族史和进行血涂片复检，必要时行基因检测确诊。

参考文献

[1] 廖文君，罗晓成，张学，等. 一个MYH9基因新突变导致的遗传性巨血小板减少症家系的遗传学分析[J]. 中华遗传学杂志，2017,34(3): 352-356.

[2] Verver EJ, Topsakal V, Kunst HP, et a1. Nonmuscle myosin heavy chain II A mutation predicts severity and progression of sensorineural hearing loss in patients with MYH9-related disease [J]. Ear Hear, 2016, 37(1)：112-120.